Особенности применения препаратов, активирующих микросомальные ферменты печени
Препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, широко применяются в медицине для усиления метаболизма других лекарственных препаратов и регулирования их эффектов на организм в целом
В то же время, их использование требует особой осторожности и учета ряда факторов
1. Воздействие на ферменты печени
Препараты, активирующие микросомальные ферменты печени, влияют на активность основных ферментов, отвечающих за биотрансформацию лекарственных препаратов. Это может привести к усилению или ускорению метаболических процессов, что может влиять на эффективность и безопасность использования других препаратов.
2. Возможные взаимодействия с другими препаратами
Использование препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может вызывать взаимодействия с другими лекарственными средствами. При одновременном применении таких препаратов с другими лекарственными средствами может происходить повышение или снижение их эффективности, а также появление побочных эффектов.
3. Фармакокинетические особенности
Препараты, активирующие микросомальные ферменты печени, влияют на фармакокинетику лекарственных препаратов. Изменения в процессе метаболизма могут привести к увеличению или снижению уровня лекарственных веществ в организме.
4. Реакция организма на индукцию ферментов
Не все организмы одинаково реагируют на индукцию микросомальных ферментов печени. У некоторых пациентов активация ферментов может быть менее выраженной, что может влиять на ожидаемый эффект препарата.
5. Необходимость индивидуального подхода
Использование препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, требует индивидуального подхода и регулярного мониторинга пациента. Необходимо учитывать возможные взаимодействия с другими препаратами и факторами, влияющими на ферментативную активность организма.
В целом, применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, требует тщательного обсуждения с врачом и строгого соблюдения рекомендаций по их использованию. Неправильное применение таких препаратов может привести к нежелательным последствиям и ухудшению состояния пациента.
Что это такое?
Ферменты печени – это группа биологически активных белков, которые могут вырабатываться исключительно клетками этого органа. Они могут находиться на внутренней или наружной мембране, внутри клеток или в крови. В зависимости от роли энзимов, их разделяют на несколько категорий:
- гидролазы – ускоряют расщепление сложных соединений на молекулы;
- синтетазы – принимают участие в реакциях синтеза сложных биологических соединений из простых веществ;
- трансферазы – участвуют в транспорте молекул через мембраны;
- оксиредуктазы – являются основным условием нормального течения окислительно-восстановительных реакциях на клеточном уровне;
- изомеразы – необходимы для процессов изменения конфигурации простых молекул;
- лиазы – формируют дополнительные химические связи между молекулами.
ВАЖНО! На активность ферментов влияет в том числе наличие других соединений (ко-факторов). К ним относятся белки, витамины и витаминоподобные вещества.
Ферменты, которые определяют для диагностики болезней печени
Биохимия крови – это важный этап диагностики болезней печени. Все патологические процессы в этом органе могут происходить с явлениями холестаза или цитолиза. Первый процесс представляет собой нарушение оттока желчи, которую выделяют гепатоциты. При остальных нарушениях происходит разрушение здоровых клеточных элементов с высвобождением их содержимого в кровь. По наличию и количеству энзимов печени в крови можно определить стадию болезни и характер патологических изменений в органах гепатобилиарного тракта.
Показатели холестаза
Синдром холестаза (затруднение желчеотделения) сопровождает воспалительные заболевания печени, нарушение секреции желчи и патологии желчевыводящих путей. Эти явления вызывают следующие изменения в биохимическом анализе:
- экскреторные энзимы повышены;
- увеличены также компоненты желчи, в том числе билирубин, желчные кислоты, холестерин и фосфолипиды.
Отток желчи может нарушаться при механическом давлении на желчные протоки (воспаленной тканью, новообразованиями, камнями), сужении их просвета и других явлениях. Комплекс характерных изменений показателей крови становится основанием для более подробного исследования состояния желчного пузыря и желчевыводящих путей.
Индикаторы цитолиза
Цитолиз (разрушение гепатоцитов) может происходить при инфекционных и незаразных гепатитах либо при отравлениях. В таком случае содержимое клеток высвобождается, а индикаторные ферменты появляются в крови. К ним относятся АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЛДГ (лактатдегидрогеназа) и альдолаза. Чем выше показатели этих соединений в крови, тем обширнее степень поражения паренхимы органа.
Определение щелочной фосфатазы
Щелочная фосфатаза, которая обнаруживается в крови, может иметь не только печеночное происхождение. Небольшое количество этого фермента вырабатывается костным мозгом. О заболеваниях печени можно говорить, если происходит одновременное повышение уровня ЩФ и гамма-ГГТ. Дополнительно может обнаруживаться увеличение показателей билирубина, что говорит о патологиях желчного пузыря.
Гамма-глютамилтранспептидаза в крови
ГГТ обычно повышается с щелочной фосфатазой. Эти показатели свидетельствуют о развитии холестаза и о возможных заболеваниях желчевыводящей системы. Если этот фермент повышается изолированно, есть риск незначительного повреждения печеночной ткани на начальных стадиях алкоголизма или других отравлениях. При более серьезных патологиях наблюдается одновременное увеличение печеночных энзимов.
Окончательный диагноз можно поставить только на основании комплексного обследования, которое включает УЗИ
Трансаминазы печени (АЛТ, АСТ)
АЛТ (аланинаминотрансфераза) – это наиболее специфичный фермент печени. Он находится в цитоплазме и других органов (почек, сердца), но именно в печеночной паренхиме он присутствует в наибольшей концентрации. Его повышение в крови может указывать на различные заболевания:
- гепатит, интоксикации с повреждением печени, цирроз;
- инфаркт миокарда;
- хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, которые проявляются некрозом участков функциональной ткани;
- травмы, повреждения или ушибы мышц;
- тяжелая степень панкреатита – воспаления поджелудочной железы.
АСТ (аспартатдегидрогеназа) находится не только в печени. Ее также можно обнаружить в митохондриях сердца, почек и скелетных мускулов. Повышение этого фермента в крови указывает на разрушение клеточных элементов и развитие одной из патологий:
- инфаркта миокарда (одна из наиболее распространенных причин);
- заболеваний печени в острой или хронической форме;
- сердечной недостаточности;
- травм, воспаления поджелудочной железы.
ВАЖНО! В исследовании крови и определении трансфераз имеет значение соотношение между ними (коэффициент Ритиса). Если он АСТ/АЛС превышает 2, можно говорить о серьезных патологиях с обширным разрушением паренхимы печени.
Лактатдегидрогеназа
ЛДГ относится к цитолитическим ферментам. Она не является специфичной, то есть обнаруживается не только в печени
Однако ее определение имеет важное значение при диагностике желтушного синдрома. У пациентов с болезнью Жильбера (генетическим заболеванием, которое сопровождается нарушением связывания билирубина) она находится в пределах нормы
При остальных видах желтух ее концентрация повышается.
Какие ферменты используют в диагностике
Патологические процессы сопровождаются появлением синдромов холестаза и цитолиза. Для каждого из них характерны свои изменения в биохимических показателях сывороточных ферментов.
Холестатический синдром – это нарушение желчевыделения. Определяется по изменению активности следующих показателей:
увеличение экскреторных ферментов (щелочная фосфотаза, ГГТП, 5-нуклеотидаза, глюкуронидаза);повышение билирубина, фосфолипидов, желчных кислот, холестерина.
Цитолитический синдром говорит о разрушении гепатоцитов, повышении проницаемости клеточных мембран. Состояние развивается при вирусных, токсических повреждениях. Характерно изменение индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, альдолазы, ЛДГ.
Щелочная фосфотаза может быть как печеночного, так и костного происхождения. О холестазе говорит параллельный подъем ГГТП. Активность увеличивается при опухолях печени (желтушность может не проявиться). Если параллельно не происходит увеличение билирубина, можно предположить развитие амилоидоза, абсцесса печени, лейкоза или гранулёмы.
ГГТП повышается одновременно с увеличением щелочной фосфотазы и указывает на развитие холестаза. Изолированное увеличение ГГТП может быть при злоупотреблении алкоголем, когда еще нет грубых изменений печеночной ткани. Если развился фиброз, цирроз или алкогольный гепатит, одновременно повышается уровень других печеночных энзимов.
Трансаминазы представлены фракциями АЛТ и АСТ. Аспартатаминотрансфераза находится в митохондриях печени, сердца, почек и скелетной мускулатуры. Повреждение их клеток сопровождается выходом большого количества фермента в кровь. Аланинаминотрансфераза является ферментом цитоплазмы. Его абсолютное количество небольшое, но содержание в гепатоцитах наибольшее, по сравнению с миокардом и мышцами. Поэтому повышение АЛТ более специфично для повреждения клеток печени.
Имеет значение изменение соотношения АСТ/АЛТ. Если оно 2 и более, то это говорит о гепатите или циррозе. Особенно высокие ферменты наблюдаются при гепатитах с активным воспалением.
Лактатдегидрогеназа – фермент цитолиза, но не является специфичным для печени. Может увеличиваться у беременных, новорожденных, после тяжелых физических нагрузок. Значительно увеличивается ЛДГ после инфаркта миокарда, эмболии легких, обширных травм с разможжением мышц, при гемолитической и мегалобластной анемии. На уровень ЛДГ опираются при дифференциальной диагностике болезни Жильбера – синдром холестаза сопровождается нормальным показателем ЛДГ. При других желтухах в начале ЛДГ остается неизменным, а затем повышается.
Что такое система микросомальных ферментов печени?
Лекарственные средства преобразуются в печени в процессе нескольких процессов, катализируемых ферментами. Все эти ферменты вместе называются микросомальной ферментной системой и присутствуют в эндоплазматической сети гепатоцитов.
Микросомальные ферменты
Микросомальные ферменты в основном обнаруживаются в эндоплазматической сети клеток печени. Микросомы – это часть эндоплазматическогоретикулума и прикрепленные к ним рибосомы выделяются вместе при центрифугировании гомогенизированных клеток.
Существует несколько микросомальных ферментов, которые представлены монооксигеназами, цитохромом Р450, НАДФ цитохром с редуктазой, глюкоронилтрансферазами, глютатион-с-трансферазами, эпоксидгидролазами и т.д. Цитохром Р450 и НАДФ цитохром с редуктазой – два основных микросомальных фермента в данной системе. Цитохром Р450 связывается с кислородом, в то время как редуктаза связывает электроны между НАДФ и цитохромом Р450. В этом процессе участвуют фосфолипиды.
Цитохром Р450
Фермент Цитохром Р450 относится к семейству ферментов, содержащих комплекс гема, который нековалентно присоединен к полипептидной цепи или гемопротеинам. Фермент был назван таковым, потому что гемопротеин может образовывать комплекс, который максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. Этот фермент участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как синтез стероидов, метаболизм ретиноевой и жирных кислот и т.д.
Индукция микросомальных ферментов печени
Микросомальные ферменты печени могут быть активированы лекарственным средством, которое связывается с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот связанный рецептор может перемещаться в ядро клетки, образовывать гетеродимер, связываться с промоторными областями генов Р450 и увеличивать экспрессию генов. К таким индукторам относятся омепрозол, фенобарбитал, рифампицин и т.д.
Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.
Что происходит с лекарственным средством после того как оно было метаболизировано?
Индуцирующие препараты, которые активируются в результате метаболизма в печени, действуют более интенсивно и могут привести к лекарственной токсичности
Принимая во внимание, что лекарства, которые инактивируются метаболизмом, могут замедляться и проявлять меньшую интенсивность. Некоторые эндогенные молекулы, такие как стероиды и билирубин, могут подвергаться дальнейшему метаболизму
Ингибирование системы ферментов печени
Печеночные микросомальные ферменты могут быть также замедлены лекарственными средствами, которые воздействуют непосредственно на сам фермент.
Процесс ингибирования может работать либо путем конкурентного ингибирования лекарственных средств, вводимых вместе, либо посредством процесса необратимого ингибирования. В случае конкурентного ингибирования, лекарства связываются с P450 и конкурентно ингибируют метаболизм лекарств, вводимых вместе. В случае необратимого ингибирования, лекарство метаболизируется P450, и образующийся промежуточный продукт реакции взаимодействует с гемовым фрагментом. Это приводит к ингибированию метаболизирующего эффекта Р450.
Источник.
Примеры реакций оксигеназного типа
Как уже упоминалось выше, монооксигеназы для окисления используют только один атом кислорода из двух, имеющихся в наличии. Второй они присоединяют к двум молекулам водорода и образуют воду. Одним из примеров такой реакции может служить образование коллагена. Донором кислорода в таком случае выступает витамин С. Пролингидроксилаза отбирает у него молекулу кислорода и отдает его пролину, который, в свою очередь, входит в молекулу проколлагена. Этот процесс придает прочности и эластичности соединительной ткани. Когда в организме дефицит витамина С, то развивается подагра. Она проявляется слабостью соединительной ткани, кровотечениями, гематомами, выпадением зубов, то есть качество коллагена в организме становится ниже.
Еще одним примером могут служить гидроксилазы, которые преобразуют молекулы холестерина. Это один из этапов образования стероидных гормонов, в том числе и половых.
Цитохром Р450
Это фермент микросомального окисления, гем-содержащий белок. Связывает кислород и субстрат (как правило, это ксенобиотик). Название его связано с поглощением света с длинной волны в 450 нм. Биологи обнаружили его во всех живых организмах. На данный момент описано более одиннадцати тысяч белков, входящих в систему цитохром Р450. У бактерий это вещество растворено в цитоплазме, и считается, что такая форма является наиболее эволюционно древней, чем у человека. У нас цитохром Р450 – это пристеночный белок, зафиксированный на эндоплазматической мембране.
Ферменты данной группы участвуют в обмене стероидов, желчных и жирных кислот, фенолов, нейтрализации лекарственных веществ, ядов или наркотиков.
Микросомальные ферменты
Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов производит полостные образования – микросомы, содержащие на своих мембранах группу микросомальных ферментов. Их предназначение – обезвреживание ксенобиотиков и эндогенных соединений путем окисления. Система включает в себя несколько ферментов, среди них цитохром Р450, цитохром b5 и другие. Эти энзимы обезвреживают лекарственные препараты, алкоголь, токсины.
Окисляя лечебные вещества, микросомальная система ускоряет их выведение и снижает время действия на организм. Некоторые вещества способны повышать активность цитохрома, тогда говорят об индукции микросомальных энзимов. Это проявляется ускорением распада лекарства. Индукторами могут выступать алкоголь, рифампицин, фенитоин, карбамазепин.
Другие лекарственные препараты ингибируют миросомальные ферменты, что проявляется удлинением жизни лекарства и увеличением его концентрации. В роли ингибиторов могут выступать флюконазол, циклоспорин, дилтиазем, верапамил, эритромицин.
Внимание! Учитывая возможность ингибирования или индукции микросомальных реакций, только врач может правильно назначить несколько препаратов одновременно без вреда для больного. Роль микросомального окисления в жизни организма сложно переоценить или не заметить
Инактивация ксенобиотиков (ядовитых веществ), распад и образование гормонов надпочечников, участие в обмене белков и сохранении генетической информации – это лишь малая известная толика проблем, которые решаются благодаря микросомальному окислению. Это автономный процесс в организме, который запускается после попадания триггерного вещества и заканчивающийся с его эллиминацией
Роль микросомального окисления в жизни организма сложно переоценить или не заметить. Инактивация ксенобиотиков (ядовитых веществ), распад и образование гормонов надпочечников, участие в обмене белков и сохранении генетической информации – это лишь малая известная толика проблем, которые решаются благодаря микросомальному окислению. Это автономный процесс в организме, который запускается после попадания триггерного вещества и заканчивающийся с его эллиминацией.
Конъюгация
Файл:Gud 1 3.jpg Рисунок 1.3. Вклад отдельных ферментов в метаболизм лекарственных средств. Размер каждого сектора отражает вклад отдельного фермента I (слева) или II (справа) фазы метаболизма.
Реакции конъюгации катализируются трансферазами. Самая важная реакция — конъюгация с глюкуроновой кислотой, протекающая под действием глюкуронилтрансфераз (рис. 1.3). Для того чтобы вступить в реакцию конъюгации, лекарственные средства должны предварительно перейти в соответствующую форму (ароматических и алифатических спиртов, карбоновых кислот, аминов); в эти реакции вступают также экзогенные и эндогенные соединения со свободными сульфгидрильными группами. В результате образуются О-, N- и S-глюкурониды. В виде глюкуронидов экскретируются и эндогенные вещества — стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты и жирорастворимые витамины. Благодаря гидрофильности глюкурониды легко выводятся с мочой и желчью. Большинство реакций II фазы метаболизма происходят в цитозоле, но глюкуронилтрансферазы относятся к микросомальным ферментам, поэтому продукты протекающей в микросомах I фазы метаболизма здесь же подвергаются конъюгации. Помимо печени глюкуронилтрансферазы присутствуют в кишечном эпителии, почках и коже. У человека выявлено 15 глюкуронилтрансфераз, которые разделены на два семейства. Внутри семейства сходство аминокислотных последовательностей превышает 50%. Изоферменты 1А кодируются одним геном и образуются в результате альтернативного сплайсинга. Ген содержит 12 промоторов и, соответственно, 12 разных первых экзонов. Изоферменты различаются по 1-му экзону, а экзоны со 2-го по 5-й — общие для всех изоферментов. Семейство 2 содержит 3 подсемейства: 2А, 2В и 2С. Субстратная специфичность отдельных глюкуронилтрансфераз в значительной степени перекрывается, поэтому один и тот же метаболит может образовываться под действием разных изоферментов. Существенна также реакция конъюгации с сульфатом. В цитозоле под действием сульфотрансфераз сульфогруппа переносится с активированного З’-фосфоаденозин-5′-фосфосульфата на гидроксильную группу фенолов и алифатических спиртов. Таким образом, лекарственные средства и их метаболиты, содержащие гидроксильную группу, могут образовывать как глюкурониды, так и сульфаты. В ацетилировании аминов, гидразинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу, участвуют ариламин-N-ацетилтрансфераза 1 и ариламин-N-ацетилтрансфераза 2. В отличие от других продуктов конъюгации, ацетилированные метаболиты обычно хуже растворимы в воде, чем исходные препараты, поэтому во избежание кристаллурии необходимо поддерживать высокий диурез.
Описание к рис. 1.3. Вклад отдельных ферментов в метаболизм лекарственных средств. Размер каждого сектора отражает вклад отдельного фермента I (слева) или II (справа) фазы метаболизма (по данным литературы). Ферменты, чьи гены имеют аллельные варианты, кодирующие функционально активные белки, отмечены звездочкой. В метаболизме одного лекарственного средства нередко участвуют несколько ферментов. Буквенно-цифровые обозначения слева соответствуют изоферментам цитохрома Р450.
Ключевое значение ингибиторов микросомальных ферментов печени
Ингибиторы микросомальных ферментов печени – это класс лекарственных средств, которые блокируют активность микросомальных ферментов в печени. Эти ферменты играют важную роль в обработке и метаболизме препаратов, а также других химических соединений, поступающих в организм. Благодаря ингибированию этих ферментов, ингибиторы микросомальных ферментов печени могут значительно изменять метаболизм и действие других препаратов.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени широко используются в медицине для усиления действия различных лекарственных средств. Они могут быть применены для увеличения концентрации и продолжительности действия препаратов, повышения их эффективности и уменьшения дозы, необходимой для достижения терапевтического эффекта. Это позволяет улучшить лечение различных заболеваний и повысить безопасность применения лекарств.
Основное значение ингибиторов микросомальных ферментов печени заключается в том, что они могут изменять фармакокинетические параметры других лекарственных средств. Фармакокинетика – это наука, изучающая процессы поглощения, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств из организма. Изменение фармакокинетических параметров под воздействием ингибиторов микросомальных ферментов печени может привести к значительным изменениям дозировки препаратов и достижению желаемого терапевтического эффекта.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени могут быть использованы и в исследованиях, направленных на изучение метаболизма различных соединений. Блокировка активности данных ферментов позволяет более точно оценить исследуемые соединения и выявить их особенности метаболизма.
Однако, следует учитывать, что ингибиторы микросомальных ферментов печени могут вызвать не только положительные эффекты, но и нежелательные побочные реакции. Возможными побочными эффектами являются усиление токсичности других лекарственных средств, нарушение обмена веществ и негативное влияние на функции органов и систем организма.
Примеры ингибиторов микросомальных ферментов печени:
Название препарата
Механизм действия
Кетоконазол
Ингибирует фермент цитохром Р450, ответственный за метаболизм противогрибковых препаратов
Ритонавир
Ингибирует фермент цитохром Р450, ответственный за метаболизм противовирусных препаратов
Кимпаза
Ингибирует фермент гидролазу, ответственный за метаболизм противоопухолевых препаратов
Выводы:
- Ингибиторы микросомальных ферментов печени могут значительно изменять метаболизм и действие других препаратов.
- Они используются для увеличения эффективности и безопасности лекарственных средств.
- Изменение фармакокинетических параметров может привести к изменению дозировки препаратов и достижению желаемого эффекта.
- Использование ингибиторов микросомальных ферментов печени в исследованиях позволяет изучить метаболизм соединений.
- Ингибиторы микросомальных ферментов печени могут вызвать побочные эффекты.
Активные формы кислорода
Кислород является потенциально опасным веществом, так как, по сути, окисление – это процесс горения. В виде молекулы О2 или воды он стабилен и химически инертен, потому что его электрические уровни заполнены, и новые электроны не могут присоединиться. Но соединения, в которых у кислорода не у всех электронов есть пара, имеют высокую реакционную способность. Поэтому их называют активными.
Такие соединения кислорода:
В монооксидных реакциях образуется супероксид, который отделяется от цитохрома Р450.В оксидазных реакциях идет образование пероксидного аниона (перекиси водорода).Во время реоксигенации тканей, которые подверглись ишемии.
Самым сильным окислителем является гидроксильный радикал, он существует в свободном виде всего миллионную долю секунды, но за это время успевает пройти множество окислительных реакций. Его особенностью является то, что гидроксильный радикал воздействует на вещества только в том месте, в котором образовался, так как не может проникать через ткани.